Cốt truyện sẽ đưa khán giả đến năm 2138 trong tương lai, khi khoa học công nghệ phát triển vượt bậc và ngành game thực tế ảo đang nở rộ hơn bao giờ hết. Yggdrasil, một game online vô cùng phổ biến thời gian đó bỗng dưng bị đóng cửa đột ngột, nhưng nhân vật chính Momonga lại quyết định không thoát ra ngoài và khám phá những điều bí ẩn khi thế giới ảo quanh mình ngày một thay đổi.
Yu-Gi-Oh! là câu chuyện kể về Yugi Muto, một học sinh trường Domino. Tính tình nhút nhát, hiền lành. Cậu là cháu nội của Surodoku Muto. Trước đây, ông cậu vốn là một kiện tướng chơi trò chơi cực kì xuất sắc. Từ nhỏ, ông cậu đã dạy cậu chơi các trò chơi, và ông còn cho cậu một bộ xếp hình. Trong khoảng gần bảy năm, cậu đã tìm tòi và đã lắp ráp được thành Trò chơi ngàn năm(Millennium Puzzle). Nhưng cậu đã không thể hoàn thành được vì mảnh chính của trò chơi bị Joey Wheeler (Katsuya Jonouchi) ném
Tổ đội anh hùng đã đánh bại được quỷ vương và kết thúc cuộc hành trình của họ. Nhưng thế chưa phải là hết, cuộc đời của cô nàng pháp sư Elf này sẽ còn rất dài, hơn cả những người đồng đội cũ của cô, một cuộc phiêu lưu mới để cô trải qua nhiều cung bậc cảm xúc, cũng như là học hỏi thêm về con người.
Ma Vương Arnos, kẻ đã quá chán ngấy vì cảnh đối địch giữa nhân loại, tinh linh và thần linh. Vậy nên hắn đã quyết định sẽ hi sinh bản thân mình bằng cách dựng nên một bức tường ngăn cách nhân loại, tinh linh,... Chấm dứt một khoảng thời gian dài đối địch liên miên. Và hắn đã dự định sẽ đầu thai lại vào 2000 năm sau.
Một cơn gió giống như bệnh dịch thổi qua vùng đất cát khô cằn của Nhật Bản thời hậu tận thế. Khi nó quét qua người sống và người không sống, rỉ sét là tất cả những gì còn sót lại trong quá trình hoạt động của nó. Nguyên nhân của tình trạng thảm khốc của thế giới được cho là do bào tử nấm.